自身免疫是指免疫系統對自體組織產生的免疫反應，製造抗體和免疫細胞襲擊身體組織，最後引起自身免疫疾病。自身免疫疾病的種類繁多，廣為熟悉的有類風濕關節炎和紅斑狼瘡症。患有以上兩種系統性免疫病者容易長出蕁麻疹，不過此類患者佔慢性蕁麻疹整體的比率少於2％ 。
有研究發現，大約60 – 70%的慢性蕁麻疹病人對自己的血清有過敏反應，即是可以在患者血清中找到抗免疫球蛋白E（IgE）認受體的抗體，而這些抗體會導致肥大細胞活躍起來，釋放組織胺，引起蕁麻疹的現象。這類慢性蕁麻疹可用自體血清皮膚測試確診。
還有，患有自身免疫反應的蕁麻疹病人，他們患上其他的免疫問題，如自身免疫甲狀腺病、斑禿、白蝕等的機會比一般人高，唯暫時醫學界上仍未確定製造自身免疫抗體的原因。
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